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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·解码兔年丨王加华：双春年如何蕴藏中华文明“管理时间”的智慧？****** 编者按： “万物迎春送残腊，一年结局在今宵”。中国传统的兔年春节将至，历经疫情考验的人们心怀希冀。自2023年1月18日起，中新社“东西问”专栏特推出“解码兔年”系列稿，探究春节文化、“双立春”等的意涵与影响。
中新社北京1月18日电 题：双春年如何蕴藏中华文明“管理时间”的智慧？
——专访山东大学儒学高等研究院副院长王加华
作者 马帅莎
闰二月的加入，使农历癸卯兔年出现了阴历年两个立春的历法现象，人们称其为双春年。历史上每逢立春，中国从官方到民间都有诸多或严肃或嬉戏的仪式与习俗，比如迎春、鞭春、咬春等。被国际气象界誉为“中国第五大发明”的二十四节气，不只是单纯的历法体系、时间制度，更是内涵丰富的民俗系统。
双春年如何蕴藏中华文明“管理时间”的智慧？立春节气为何备受中国社会重视，又如何在周边国家流传？作为传统农事活动的时间指针，二十四节气如何在现代继续焕发活力？山东大学儒学高等研究院副院长王加华近日接受中新社“东西问”专访，对上述问题进行解读。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：2023年在正月十四和腊月廿五各有一个立春节气，为什么会出现双春年？
王加华：双春是指阴历年的年首年尾各有一个立春，这与中国古代历法体系的阴阳合历有直接关系。阳历以地球绕太阳公转一周为一年，周期是365天或366天，反映四季寒暖变化，用于指导农事活动的节气就属于阳历历法，日期相对固定。阴历以月球绕地球一周为一个月，周期为29.5天，12个月算作一年，长354天左右。
因此，阴历年和阳历年存在约11天的偏差。如果不及时调整，长此以往就会出现六月下大雪的“怪事”。为了防止阴历年月与阳历年及四季脱节，古人在19个阴历年中加入7个闰月。加入闰月的阴历年可长达384或385天，反映了中华文明“管理时间”的传统智慧。
今明两年立春均是2月4日，而癸卯兔年作为闰月年天数较多，从2023年1月22日起，一直到2024年2月9日，正好涵盖两个立春节气，出现“一年两头春”。统计发现，19个阴历年中有7个年头是双春年，有7个年头是无春年，其余5个年头是正常的单春年。
需要特别强调的是，双春年和无春年都只是正常的历法现象，与吉凶祸福无关。所谓双春年可能是灾年、结婚容易导致二婚等迷信说法毫无科学依据。
民众制作立春“咬春“拼盘。胡剑欢 摄中新社记者：人们常说“十年难逢闰二月”，2023年不仅是双春年，还有闰二月。古人是如何安排闰月的？
王加华：二十四节气虽统称为“节气”，但又可分为12个节气和12个中气。以立春为首，处于奇数序列的为节气，位于偶数序列的为中气。节气与中气相间排列，与阳历月份相结合，每月都会有固定的节气与中气，且总是节气在前，中气在后。但以月亮盈亏为标准的朔望月却并非如此，尤其是在19年中加入7个闰月之后。
按阳历，一个月两个节气，前一个月的“节气”和“中气”与下一个月的“节气”和“中气”之间，平均相隔30天半。相比之下，阴历平均每月只有29天半，所以每个月的“节气”和“中气”都会比前一个月推迟1到2天，持续下去，就会出现只有“节气”而无“中气”的月份。于是，人们将没有中气的月份作为这一年的闰月，并以上个月的月号为闰月月号。
立春时节， 农户在草莓种植大棚进行草莓疏叶管理。周方玲 摄中新社记者：立春作为二十四节气之首，有哪些特殊含义？中国传统社会为何如此重视立春日？
王加华：《月令七十二候集解》记载，“立春，正月节。立，建始也。”立春被认为是春天的开始。同时，它还有另外一层重要意义。在中国古代，年和岁的起始时间不同，年是从正月初一开始，而岁是以立春作为开始。
古代中国是农业社会，主要“靠天吃饭”，人们的农业生产受气温、降水等自然条件的重要影响。为此，古人发明了二十四节气，如小寒、大寒、雨水、小雪、大雪等，能比较准确地反映黄河流域冷暖雨量的变化，促进农业生产顺利开展。
立春时节，工人在为小麦喷施叶面肥。(无人机照片) 房德华 摄立春是最早产生的八个节气之一，大概在春秋时期就已出现。“一年之计在于春”，春耕是农事活动起始环节，然后是夏耘、秋收、冬藏。农耕社会的性质决定了立春在古代中国的地位极其重要。立春的到来，意味着新的农事活动周期即将开始，要进行劝耕备耕等各项活动。
中新社记者：立春节令有哪些特别的民俗？蕴含何种文化和社会寓意？这些民俗有何地域特征？
王加华：立春节气既有官方礼仪，亦有民间习俗，两者既相互影响与联系，又各自保持相对独立。官方礼仪主要指东汉时期开始兴起的迎春礼及唐代开始出现的鞭春礼。古人认为春非常重要，官方会举办迎春礼，到城市东门举行迎春神仪式。
民间则多是民众自发进行的习俗活动，涉及饮食、服饰、禁忌等多方面内容。比如立春撒谷豆，本意在于追求健康与吉祥，“豆”与“痘”同音，民间俗信可为孩子消除水痘，儿童会佩戴春鸡等饰物用于祈福。另外，立春还有赶庙会、逛灯会、说书、唱大戏等丰富多彩的娱乐活动。南方地区还流行祭春神或土地神。
立春时节，村民用耕牛为茶树松土。易胜武 摄唐宋以后，随着迎春礼的发展尤其是鞭春礼仪的出现，立春呈现出群体性节庆的特点，娱乐功能大大增强，如唐代地方迎春已是“见观者之如市”，南宋时则是“倾城出观”。明清时期，随着乐人、社火、戏曲等演艺人员与多样娱乐形式的加入，立春的娱乐性色彩更浓厚。
二十四节气从最初的黄河中下游地区传播到其他地区后，产生许多具有地域差异的农谚和民俗。以立春饮食习俗为例，北方地区盛行吃萝卜，俗称“咬春”，南方地区多吃可生食的蔬菜。饮春酒，北方地区一般是烧酒，南方地区则是米酒。
小朋友在吃萝卜“咬春”。胡剑欢 摄中新社记者：日本、韩国、马来西亚等国家也有过立春的习俗，与中国的立春活动有何不同？
王加华：这些国家的立春活动明显受到中国的影响，将立春当作一种节日来看待。在不同国家，具体习俗有所不同。
日本至今仍在使用二十四节气。具体到立春，传统上亦将立春作为春季开始的标志。每到立春节气，气象台、报纸等都会给人们以提醒。日本将立春前一天定为撒豆节，每年这个时候，人们会在家门口挂上串有沙丁鱼的桂花树枝，举行撒大豆招福驱魔的仪式。
在韩国，人们将立春视为一个能带来希望的日子，会提前举办庆祝活动，比如贴立春帖、吃“五辛菜”等。其中立春帖仍由汉字书写，内容最多见的是“立春大吉”“建阳多庆”“国泰民安”等。
不同节气在国内外的影响也不一样，具有区域性，如谷雨在中国沿海地区尤为重要，一些地区有祭海的习俗。节气作为一种传统文化，传到周边国家后，立春、夏至、冬至等节气的影响力更为显著。
马来西亚吉隆坡海南天后宫亮起6000盏红灯笼迎接立春。天后宫 供图中新社记者：传统节气对现代社会有何意义？应如何传承好这一非物质文化遗产？
王加华：节气作为农事活动的时间指针，体现人们感受自然、顺应自然节律、天人合一的理念，以及人与自然的和谐关系，对当下的生态文明建设有重要意义。同时，它所蕴含的特定文化，比如对自然时序、先贤崇祀、亲情伦理等的追求与尊崇等，也成为今天国家与社会建设的重要精神依托力量。
小朋友们在体验“咬春”。朱大勇 摄立春作为二十四节气之首，又有特别重要的意义。在中国将二十四节气申报联合国教科文组织人类非物质文化遗产代表作名录的过程中，10个代表性传承社区之中有4个与立春相关。在很多地方，立春不仅意味着文化传统，也成为文化品牌，具有促进社会经济文化发展的重要作用。
二十四节气绝不单纯是一种历法体系或时间制度，更是一种包含丰富民俗事象的民俗系统。当下要想更好地保护与传承二十四节气，使其充分介入民众的社会生活，应该是一种最佳途径。比如，充分发挥节气在人们日常生活、休闲娱乐、饮食养生以及民族认同、生态文明建设等方面的功用与价值。在保护传承的过程中不能“一刀切”，而要充分关照二十四节气的内部差异及地域差异等问题，采取不同的保护传承措施。(完)
受访者简介：
王加华，山东大学儒学高等研究院副院长、教授、博士生导师，山东大学人文社科期刊社副社长，《民俗研究》(CSSCI)杂志副主编、《节日研究》(辑刊)主编，中国民俗学会副会长、山东省民俗学会副会长。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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