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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 西方严厉制裁下，俄罗斯经济真的崩溃了吗？******
数月来，西方对俄罗斯制裁不断加码的情况下，俄经济虽遭遇困难，却也表现出一定韧性。然而，西方将货币和金融体系武器化的举动，正反噬其自身，并波及全球贸易与金融领域。
复杂因素交织下，俄罗斯和全球经济能否继续承受住难以承受之重？全球能源格局与全球化进程受到哪些冲击？这场危机，又带给世界各国哪些启示？
就此，中新社“东西问·中外对话”邀请中国人民大学国际货币研究所所长助理、研究员曲强，莫斯科国立大学大数据存储与分析中心执行主任阿列克谢·别洛希茨基，东方证券首席经济学家邵宇，深入解读局势走向。
别洛希茨基指出，西方误判了俄方韧性，随着国际贸易多元化，主导国际贸易体系的美元以及“美式和平”(“美式和平”是指二战后，西方视野中由美国主导全球经济、地区军事地位的概念)的影响力正在减弱。他认为，俄罗斯与西方的对抗，是在为其他国家争取更多主权铺路。
对话实录摘编如下：
俄罗斯承受制裁之重，
卢布强势回归
曲强：西方国家一直在实施严厉制裁，俄罗斯经济真的崩溃了吗？
别洛希茨基：在金融服务方面，目前在与盎格鲁-撒克逊世界的合作上存在一些技术上的困难。但正如我们所看到的，俄与西方国家的贸易仍在继续。由于他们先发起了制裁，现在他们必须找到避开制裁的方法，以继续合作。制裁的最初目标是在一个月内摧毁俄经济支柱，但我们还是承受住了挑战。
曲强：如何看待俄罗斯遭到金融制裁和外汇储备被冻结的情况？
别洛希茨基：西方国家实施制裁是想逼我们放弃主权，但他们误判了我们的韧性，没有预想到我们在乌克兰发起特别军事行动，(对后果)是早有准备的。我们总会找到新方法来进口必要的东西，出口所拥有的资源。西方在资源、农业、科技等方面，仍依赖于我们。
邵宇：冻结一个国家的外汇储备，实际上是有法律风险跟法律后果的。美国财政部长耶伦也提到，冻结一个主权国家如俄罗斯的美元外汇储备，看起来是不公平或者不合法的。
这意味着任何一个国家，特别是主权国家的货币可能因为意识形态或者其他原因被没收，这在整个货币体系包括不同国家的储备安全(方面)，就会造成比较大的担忧。你不是我的朋友，我就把你的钱扣住，听起来有点像“黑社会”的做法。
曲强：我认为可能有99%的经济学家和金融从业者都作出了误判，西方在制裁一开始时让卢布贬到一文不值，现在又不得不买进。为什么卢布如此坚挺，这一情况会持续多久？
别洛希茨基：这实际上对经济来说是一个好兆头，因为最初，卢布与美元或欧元相比确实贬值了，但我们的政府尽一切可能稳定住了卢布和经济，停止了恐慌。所以中期和长期来看，我们未来不得不将卢布贬值回最初水平，可能要回到1月份的水平，当时大概是1美元兑70至80卢布。
最初我们让卢布升值，购买了所有必要设备来生产大部分商品。现在我们可以再让卢布贬值。这不是一个完美战略，但任何一种战略总是取决于它对经济中长期表现的影响。我认为它最后会奏效。
重塑全球地缘竞争及
能源格局
曲强：高昂的能源价格给俄罗斯带来收益，但这会对俄罗斯和世界经济造成负面影响吗？
邵宇：这个阶段，卢布的走强显现出俄罗斯抗拒欧美，特别是美国金融制裁的一定效应。它用必不可少的石油需求维护了自己货币的主权。俄罗斯在供应链中占有的重要地位，目前可能无法取代。
如果能对金融市场释放正面信息，市场能慢慢稳定下来的话，再考虑卢布适当贬值，可能会对能源出口有帮助。
但对全球而言，现在能源的价格非常高。能源转型的一个逻辑是，让传统能源保持在一个(价格)较高位置，大家就会往新能源方向转移。这种转型可能会对全球格局包括化石能源、传统能源的需求发生一些中长期甚至是革命性的变化。
曲强：如何看待美国对他国的制裁以及美元武器化？这会给全球化带来什么负面影响？
邵宇：全球化实际上就是人员、物资、技术、信息跟理念的全方位交流。我们习惯于把过去的全球化叫做全球化的3.0版，各国在其中扮演不同角色。
三类国家构成了全球化循环的完整结构。第一类是俄罗斯、乌克兰这样的能源或者资源型国家；第二类叫做生产型经济体，这些国家的经常账户盈余超过GDP 4%以上；最后一类消费型国家像南欧国家、美国，经常账户赤字占GDP 4%以上。
但现在不管是地缘冲突还是一些国家间的竞争，已经导致全球化结构断裂了。全球可能进入到一种地缘竞争更激烈、不同国家的联盟形成竞争集团的过程，有点像一战跟二战之间的一种低迷状态。
我们预测，这样一个状态可能会持续10年甚至更长时间，所以不管是资源型国家转型，生产型国家能力提升，还是约束消费型国家滥发货币，都要找到一个新的平衡，但这个平衡比较难达到。
俄挑战美元霸权，
俄乌冲突带来哪些启示？
曲强：俄政府正努力推动卢布与贸易伙伴国货币的结算，以越过美元主导的金融体系。这会对世界金融和贸易体系产生什么影响？
别洛希茨基：我认为“美式和平”的影响力正在减弱。我们真的不在乎我们使用什么样的货币。西方针对俄罗斯的政策让人大开眼界。
这种情况下，我们会看到国际贸易的多元化。随着越来越多的国家更分散、更独立地进行交易，从长远来看，我想美国有一天将不得不加入到这种公平、平等的贸易体系中。俄罗斯只是为其他国家争取更多主权铺路，同时，我们随时都有坐在圆桌旁谈判的准备。
邵宇：从短期来看，美元占市场份额80%，还是非常强劲的。货币不仅是用于交易，还用于投资，它有一个足够大的金融市场来吸收。上百年的努力，让美国得到了这种特权。
俄罗斯搭建跟其他国家的直接货币交易系统是一种尝试，短期来看，比较难以撼动美元现有的全球构架。但从长期来看，像冻结央行储备等不友好、不明智的举动，最终会撼动现在的货币体系。
我们可能期望有更多选择，包括多个清算系统、多种货币选择、电子货币，数字货币等全新的考量。
曲强：从乌克兰危机当中，可以总结出哪些应对思路？
别洛希茨基：长期发展才是最重要的，(俄罗斯)要不断调整以在未来能存活和发展下去。我们只能依靠平等稳定的伙伴关系。因此，我认为俄罗斯应该和欧洲、美、英等国在平等地位上进一步交流。不同国家有不同国情，而政府从来都是致力于国家主权和人民福祉的。这种世界才是我理想中的世界。
邵宇：俄乌冲突中的一系列制裁、技术细节等，其实对我们思想上的影响非常大。未来的冲突是全方位的，可能涉及舆论、传播技术、金融、贸易、能源、供应链等各方面。
我们要学到的就是怎么样去保证充分的自给自足，同时又能在经济循环方面，跟世界保持良好接触。
尽管我们可能跟世界进行各种竞争，但只要是良性竞争，大家保持相对开放的心态，遵循公平原则，未来不管什么样的冲突，都能安然度过，俄罗斯应该也一样。
(来源：中新网微信公众号)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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