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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“这么近 那么美 周末到河北”2023冬季游宣传推广活动在京举行******
中新网1月17日电 为吸引更多游客来河北观光旅游、休闲过年，进一步丰富河北冬季旅游产品供给，塑造河北亮点纷呈的冬季旅游新形象，1月16日，由河北省文化和旅游厅主办，河北广播电视台、河北旅游投资集团股份有限公司、中青旅联科(北京)数字营销有限公司共同协办的“这么近那么美周末到河北”2023冬季游河北福地过大年宣传推广活动在北京盛大启幕。
“这么近那么美周末到河北”2023冬季游河北福地过大年宣传推广活动启幕本次活动采取“线上+线下”相结合的形式，以“大气磅礴壮美之至”的《河北冬季邀约》主题宣传片开场，在舞蹈《欢喜过大年》热闹喜庆的氛围中正式拉开帷幕。活动现场进行了《冬季游河北福地过大年》主题推介，通过视频对河北文旅优惠政策及措施进行发布。
近年来，河北省文化和旅游厅着力推动全省文旅产业复苏，全省文旅系统集中力量，紧紧围绕服务全省人民和吸引京津及各地游客，出台系列政策，大力丰富人民群众节日文化生活和旅游生活，推动文化和旅游恢复振兴，开创文旅发展的新局面。河北省委宣传部副部长、河北省文化和旅游厅党组书记张才在致辞中指出，河北风光秀美，文化璀璨，旅游资源丰富，近年来通过举办省市旅发大会，打造了一大批全域旅游精品片区，旅游产品供给日益丰富，旅游基础设施和公共服务全面优化，为广大民众和游客畅游河北，提供了越来越多样化的选择。河北冬季旅游同样丰富多彩，乘着北京冬奥会精彩成功举办的东风，河北冰雪旅游产品和服务全面提升，品牌知名度、美誉度达到了全新高度。北京冬奥会雪上项目主赛场崇礼，建有十多家高水平滑雪场，以及多个配套齐全的冰雪小镇，已经成为冬季旅游的热门打卡地。同时，河北各地高品质温泉星罗棋布，各具特色。正定、广府、蔚县等地古城古韵和民俗庙会的热闹喜庆相得益彰，成为人们旅游过大年的首选。
据河北旅游投资集团股份有限公司党委书记、董事长张景山介绍，河北旅游投资集团股份有限公司抢抓后奥运经济重大机遇，着力构建白色冰雪、红色党建、绿色休闲、健康养老等文旅新场景，下一步，公司将发挥国企优势，承载旅游强省使命，面向京津，服务京津，不断提高旅游服务质量和游客满意度，用心做好旅投文旅品牌。
北京市文化和旅游局一级巡视员史安平表示，京冀两地自古以来地缘相接、人缘相亲、地域一体、文化一脉，未来两地文旅部门将持续推动资源互享、客源互送、市场互利，共同谱写京冀文旅协同发展新篇章。
文化和旅游部资源开发司一级巡视员王鹤云在致辞中指出，河北冬季旅游资源丰富，冰雪、温泉、民俗各具特色。特别是张家口作为2022北京冬奥会的承办地之一，已经成为华北地区最大的冰雪旅游胜地，京张高铁的开通运营更是让京津和全国民众到张家口旅游更加便利。这次，河北在北京举办“冬季游河北”主题宣传活动，发布全省冬季旅游主题活动、特色产品线路、惠民便民措施，必将进一步激发广大民众到河北旅游的热情，繁荣冬季旅游市场，助力“打卡旅游休闲打开欢乐春节”成为节日新风。
会上，河北文旅优惠政策及措施同时进行发布。同时，北京旅行社、北京房车露营自驾旅游协会、旅游达人发布了“送客入冀”计划，河北航空带来了“快乐邀约冬游河北”快闪表演等。
春节假期是人们探亲访友、休闲旅游的高峰期。据悉，河北省文化和旅游厅将积极响应文化和旅游部办公厅关于开展“打卡旅游休闲打开欢乐春节”——2023年新春旅游休闲宣传推广活动的通知，大力创新宣传推介，提升“冬季游河北福地过大年”的品牌知名度和影响力，组织开展形式多样、内容丰富、线上线下相结合的文化和旅游活动，借助文化旅游市场“春风回暖，万物复苏”的大好时节，大力开展文化旅游系列活动，引导广大游客参与冬季旅游休闲，擦亮冬游河北这张夺目的冰雪名片丰富春节文化和旅游生活，推动文化和旅游消费有序恢复发展，营造欢乐祥和的节日氛围。
冬季游河北福地过大年河北省文旅厅抓住文化和旅游发展迎来复苏振兴的新机遇、新希望，秉承着合作共赢、创新开放的理念，响应文旅部“打卡旅游休闲打开欢乐春节”2023年新春旅游宣传推广活动的号召，全方位深耕、整合冰雪旅游资源，联动省内各市推出“戏冰雪、泡温泉、品美食、游古城、赏民俗”五大主题冬游产品和精品线路，让河北成为京津游客休闲度假的首选地。
活动现场，省文旅厅副厅长王荣丽对“这么近，那么美，周末到河北”主题歌曲全国征集活动相关内容进行了介绍。王荣丽指出，本次征集活动以“这么近、那么美，周末到河北”为主题，参选歌曲要求主题鲜明、旋律流畅、易于传唱，能够体现河北文旅特色，展示河北文旅形象，富有强烈的时代气息和艺术表现力。鼓励作品体裁、形式及风格多样化，同时具有创新性，易于网络等新媒体传播。本次歌曲征集活动将评选11首优秀歌曲作为优秀作品，共设奖金50万元，其中一等奖1首，奖金20万元；优秀奖10首，每首奖金3万元，征集的时间为2023年1月16日至3月15日。
据了解，河北省共150余家A级景区推出门票免费或半价活动，80余家星级饭店推出春节期间房价减半优惠活动。此外，推出各类文化和旅游活动600余项。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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